Dans la deuxième moitié du XIXe siècle, le musée est menacé par la baisse des crédits et la concurrence du Louvre et du British Museum, mais la diminution des acquisitions est compensée par la générosité de grands donateurs, en tout premier lieu le duc de Luynes. En 1862, dans l’idée « de maintenir (le cabinet de France) au premier rang qu’il a si longtemps occupé en Europe et que l’or anglais s’efforce de lui enlever », il offre l’intégralité de ses monnaies antiques (près de 7000), ses collections archéologiques, bronzes et armes, bijoux et vases grecs (ceux-ci majoritairement attiques,  choisis pour « leur dessin pur, noble et vrai ») et ses pierres gravées. Savant renommé, chercheur infatigable, cherchant à comprendre aussi bien les techniques, comme celle de la céramique grecque à vernis noir, que n’altèrent pas les siècles, que des écritures inconnues, comme le punique ou le syllabique chypriote, il allie science et modestie et met sa richesse au service du progrès des sciences et des arts. Son unique demande est que sa collection soit présentée dans une salle séparée, à son nom, et que son accès en soit gratuit pour que ses "collections puissent servir à tous".

Entraînés par l'exemple du duc de Luynes, le vicomte de Janzé et le commandant Oppermann lèguent leurs collections en 1865 et 1874.

Vase à parfum en tête d'Africain, collection de Janzé

Le premier, Hippolyte de Janzé, (1790-1865), fils d’un baron d’Empire, militaire de carrière mais néanmoins amateur raffiné et membre de la Commission consultative des Musées impériaux, réunie par Napoléon III, avait réuni une grande collection de médailles et de bronzes de la Renaissance, d'estampes, de livres et d'antiquités. Elle sera dispersée aux enchères en 1866, hormis 169 antiques -bronzes, surtout romains, terres cuites et vases plastiques aux formes curieuses, dont de beaux rhytons italiotes - qu’il avait sélectionnés pour les léguer au Cabinet des Médailles

Statuette d'Athéna trouvée sur l'Acropole, legs Oppermann

Le second, le commandant Oppermann (1808-1877), maréchal des logis de Napoléon III, a collectionné les antiques, peut-être à la suite de la campagne d'Italie à laquelle il participe en 1859. Il lègue au Cabinet des Médailles l'intégralité de sa collection, riche de 317 bronzes, grecs étrusques et romains, tous de grande qualité, 245 terres cuites, 162 vases grecs, 11 bas-reliefs de marbre. Une partie des vases provient des fouilles contemporaines menées en Italie, à Vulci, Cerveteri, Nola, Volterra,  ou de celles menées par Auguste Salzmann à Camiros en Crète. D’autres ont été acquis dans les grandes ventes publiques, françaises ou italiennes.

Scarabée étrusque de la collection Pauvert

En 1899, c'est une petite mais précieuse collection, renfermée dans une simple boîte, que reçut en don le Cabinet des médailles : 167 pierres gravées réunies par le comte Oscar Pauvert de La Chapelle à Rome entre 1869 et 1899, qui présentent un panorama choisi de la glyptique antique, du 2^e millénaire avant J.-C. au 2^e siècle apr. J.-C. Pauvert, parti pour un voyage à Rome en 1852, y était resté. Devenu le meilleur connaisseur de gemmes de Rome, il achetait chez des marchands, comme Francesco Martinetti et Abati, ou directement à des paysans qui en trouvaient alors souvent dans les vignes.

Afin d'accueillir ces donations, le musée déménage du vieil hôtel XVIIIe dans de nouveaux locaux où des milliers d'objets sont disposés dans une enfilade de salles  thématiques mettant l’accent sur les collections égyptiennes, sur les monnaies et médailles de tous pays et toutes époques, les pierres gravées et les antiques, classés par séries (bronzes, vases…), présentés dans une grande galerie, suivie de deux salles consacrées aux donateurs  et d'une dernière consacrée au Moyen Age et aux temps modernes.